Un estudio identifica cómo la pérdida de la barrera intestinal puede desencadenar una infección grave.
El intestino no solo se encarga de digerir los alimentos. También actúa como una barrera esencial frente a las bacterias que viven de forma habitual en su interior y que, en condiciones normales, no deben alcanzar la sangre ni otros órganos.
Una investigación desarrollada por un equipo dirigido por Eugenio Santos ha identificado ahora el papel de dos proteínas, SOS1 y SOS2, en el mantenimiento de esa barrera y en la capacidad del intestino para regenerarse. El estudio está liderado por el Centro de Investigación del Cáncer (CSIC, USAL, FICUS).
El estudio, realizado en ratones, muestra que la ausencia simultánea de ambas proteínas provoca un deterioro grave del epitelio intestinal, facilita el paso de bacterias al torrente sanguíneo y puede desencadenar una infección generalizada con fallo multiorgánico.
Los autores subrayan que los resultados se han obtenido en modelos animales y que, por el momento, no constituyen un tratamiento aplicable a pacientes. Sin embargo, ofrecen nuevas pistas para estudiar cómo la pérdida de integridad intestinal puede contribuir a procesos graves como la sepsis.
Una barrera que se renueva cada pocos días
El interior del intestino está recubierto por una capa de células denominada epitelio intestinal.
Esta estructura funciona como una frontera entre el contenido intestinal y el resto del organismo y se renueva continuamente, aproximadamente cada tres o cuatro días, gracias a la actividad de las células madre intestinales.
Cuando esta capacidad de renovación falla, la barrera puede volverse más permeable y permitir que microorganismos atraviesen el tejido y lleguen a la circulación sanguínea.
Investigaciones anteriores del mismo grupo habían observado que los ratones adultos a los que se eliminaban simultáneamente SOS1 y SOS2 morían de forma repentina en menos de dos semanas, aunque hasta ahora no se conocía con precisión la causa.
El nuevo estudio apunta al intestino delgado como uno de los tejidos más afectados.
De la lesión intestinal a una infección generalizada
Los animales utilizados en la investigación desarrollaron lesiones extensas en el epitelio intestinal.
Como consecuencia, las bacterias que normalmente permanecen confinadas en el intestino lograron atravesar la barrera y alcanzar la sangre.
“En el modelo que hemos estudiado, la diseminación de bacterias provocó una infección generalizada y un rápido fallo de varios órganos”, explica Rósula García-Navas, una de las investigadoras participantes.
Después de una primera fase inflamatoria, los animales mostraron además una pérdida de linfocitos, un patrón similar al observado en la sepsis.
Según Andrea Olarte-San Juan, primera autora del trabajo, los resultados indican que SOS1 y SOS2 son necesarias para preservar la integridad intestinal. “Cuando faltan las dos proteínas, la barrera intestinal pierde su capacidad de contener las bacterias y el organismo desarrolla una infección grave”, señala.
Menos células madre y menor capacidad de reparación
El equipo comprobó también que los ratones presentaban un menor número de células madre intestinales y una capacidad reducida para regenerar los tejidos.
Esta alteración iba acompañada de una desorganización de la estructura del intestino y de un incremento de la permeabilidad de la pared intestinal.
En otras palabras, el tejido perdía parte de su capacidad para repararse y mantener cerrada la frontera que impide el paso de microorganismos hacia la sangre.
Los experimentos permitieron además establecer que la rotura de la barrera intestinal se producía antes de la infección, y no como consecuencia de ella.
Los antibióticos no repararon el intestino
Para comprobar el papel de las bacterias en el proceso, los investigadores administraron antibióticos.
El tratamiento redujo la carga bacteriana y prolongó la supervivencia de los animales, pero no consiguió restaurar la barrera intestinal ni evitar finalmente su muerte.
Tampoco resultaron eficaces otras estrategias probadas, como los suplementos de glucosa, una dieta rica en grasas o el antioxidante N-acetilcisteína. En los dos últimos casos, incluso se observó una aceleración de la mortalidad.
Regenerar el intestino mejora la supervivencia
Los resultados más prometedores llegaron cuando el equipo trató de reforzar directamente la capacidad regenerativa del intestino.
Seis días después de eliminar SOS1 y SOS2, cuando los animales ya habían perdido peso y presentaban bacterias en la sangre, los investigadores administraron en el intestino organoides intestinales sanos, un gel de soporte celular o un medio de cultivo enriquecido con factores que favorecen a las células madre.
Las tres estrategias consiguieron prolongar de forma significativa la supervivencia de los animales.
Además, mejoraron la proliferación celular, la organización del tejido y la permeabilidad intestinal.
Los autores consideran que el beneficio se debió principalmente a señales que estimularon las células madre del propio animal, más que a una sustitución completa del epitelio dañado.
Aun así, ninguno de los tratamientos consiguió evitar totalmente la mortalidad.
“El hallazgo indica que la capacidad de regeneración del intestino puede ser determinante cuando se altera esta vía molecular”, señala Olarte-San Juan. “Hemos comprobado que reforzarla mejora la supervivencia en ratones, aunque todavía es necesario investigar si estos mecanismos también funcionan de la misma manera en personas”.
Qué relación tiene con la sepsis
La sepsis es una respuesta extrema del organismo frente a una infección y puede provocar daños graves en órganos vitales.
Constituye una de las principales causas de mortalidad entre pacientes críticos.
Los investigadores insisten en que este trabajo no plantea todavía una nueva terapia para la sepsis en humanos, pero sí proporciona un modelo experimental para estudiar de qué forma el deterioro de la barrera intestinal puede contribuir al desarrollo de infecciones sistémicas.
También abre la puerta a investigar estrategias dirigidas a proteger o recuperar la capacidad de regeneración del intestino.
Implicaciones para la investigación en cáncer
El trabajo tiene además interés para la investigación oncológica.
SOS1 y SOS2 forman parte de la vía molecular de RAS, que desempeña un papel relevante en numerosos tipos de cáncer. Por este motivo, existen tratamientos dirigidos a bloquear distintos componentes de esta ruta.
Algunos de estos fármacos pueden provocar efectos adversos gastrointestinales.
Los autores consideran que el daño intestinal observado en este modelo puede ayudar a comprender mejor qué ocurre en el epitelio cuando se inhiben determinados elementos de esta vía molecular.
El estudio, no obstante, no ha analizado directamente ni medicamentos ni pacientes.
Los ratones a los que se eliminó solo una de las dos proteínas sobrevivieron. El efecto letal apareció únicamente cuando desaparecieron simultáneamente SOS1 y SOS2, un dato que los investigadores consideran relevante para seguir estudiando los mecanismos implicados.
En el trabajo han participado investigadores vinculados al CIBER de Cáncer, el Centro de Investigación del Cáncer, la Universidad de Santiago de Compostela, el CIMUS y el Instituto de Neurociencias de Castilla y León (INCYL).
